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研究人员设计出一种能够在肿瘤内释放趋化因子以将适应性免疫细胞吸引到肿瘤环境中的克服工程细菌
工程细菌是一类被人工改造、设计和利用的免疫细菌。工程细菌的系统限制细菌新型应用范围非常广泛。在工业领域，工程它们被用于生产各种有机化学品、引领生物燃料、癌症食品添加剂等。治疗在医学领域，策略工程细菌可以生产各种重要的克服药物，如抗生素、免疫肿瘤药物和激素等。系统限制细菌新型在环境领域，工程工程细菌可以被用于处理废水、引领污泥和有毒废物。癌症在农业领域，治疗工程细菌可以被用于生产肥料、生物农药和植物生长调节剂等。
工程细菌的改造方法包括基因工程、代谢工程和进化工程等。通过这些方法，可以为工程细菌引入新的代谢途径、增强产酶能力、提高生长速率、优化代谢产物生成等。这使得工程细菌成为了一种非常有用的生物工具。
肿瘤抑制免疫细胞浸润，从而避免免疫系统对其进行攻击，是癌症治疗的一大难题。其中，常见的机制包括：
（1）分泌免疫抑制因子：肿瘤细胞可以分泌一些免疫抑制因子，如TGF-β和IL-10等，从而抑制免疫细胞的功能，降低它们对肿瘤的攻击能力；
（2）表达抗原低下：肿瘤细胞表达的肿瘤相关抗原数量较少或者表达水平较低，导致免疫细胞难以识别和攻击肿瘤细胞；
（3）表达抑制性受体：肿瘤细胞可以表达一些抑制性受体，如PD-L1、PD-L2等，这些受体可以与免疫细胞表面的激活性受体结合，从而抑制免疫细胞的活化和攻击能力。
免疫检查点抑制剂、CAR-T细胞疗法、肿瘤疫苗等则是科学家为了针对以上情况开发出的一些免疫系统对肿瘤的攻击能力的办法，但依然无法解决所有的问题。
近年来，人们越来越认识到细菌也是肿瘤微环境的一个组成部分，由于肿瘤核心的低pH值、坏死和免疫排除环境，某些种类的细菌可以在肿瘤内茁壮成长，同时免于被免疫细胞清除。因此，科学家们开始考虑对细菌进行基因工程操作以开发基于细菌的癌症疗法。
近日，哥伦比亚大学的研究人员将癌症免疫学的发现与复杂的基因工程相结合，设计出一种能够在肿瘤内释放趋化因子以将适应性免疫细胞吸引到肿瘤环境中的工程细菌，提出了一种癌症免疫治疗的新策略。相关成果以“Chemokines expressed by engineered bacteria recruit and orchestrate antitumor immunity”为题，发表于Science Advances。
图1 研究成果（图源：[1]）
研究人员使用同步裂解回路（Synchronous Lysis Circuit）技术改造益生菌大肠杆菌，该技术允许细菌在其种群达到临界规模时，启动自我毁灭程序，从而导致大多数细菌解或分裂，释放出它们的内容物。这些细菌通常在之前就已经改造基因，可编码出阻止肿瘤生长或标记肿瘤让免疫细胞识别的蛋白质。剩下的一小部分细菌则可在裂解后继续存活并继续繁殖，允许在肿瘤内部进行反复的药物输送。
此前，该研究团队选择让细菌编码一种靶向CD47的纳米抗体。CD47是一种跨膜蛋白，广泛存在于多种肿瘤细胞表面，相当于一种“不要吃我”的信号。CD47通过与其受体结合，抑制巨噬细胞等免疫细胞对肿瘤细胞的吞噬作用，从而帮助肿瘤细胞逃避免疫攻击。
在本项研究中，团队则改造细菌使之表达能够吸引“杀手”T细胞的趋化因子CXCL16。研究的通讯作者、哥伦比亚大学欧文医学中心的Nicholas Arpaia博士表示，尽管针对肿瘤衍生抗原的特异性T细胞已经启动，但有时候它们无法被募集到肿瘤环境中，CXCL16将解决这一问题。
为了进一步增强治疗效果，研究人员还添加了表达另一种趋化因子CCL20的细菌菌株。CCL20吸引的是树突状细胞。树突状细胞是一种关键的先天免疫细胞，激活后可吞噬肿瘤细胞，然后将它们的抗原呈递给T细胞，帮助T细胞更好地识别肿瘤细胞并进行特异性免疫应答。
图2 工程细菌募集T细胞和树突状细胞示意图（图源：[1]）
结果显示，工程细菌不仅使得被直接注射区域的肿瘤产生消退，更远处的非注射区域的肿瘤也产生了强烈的免疫反应。静脉注射工程细菌同样具有治疗效果，且这些细菌具有良好的靶向性。“我们看到细菌只会在肿瘤环境中定殖，在其他健康器官中则未检测到细菌的存在。并且，它们只会在达到一定群体规模后，才会在肿瘤内裂解。”Arpaia博士说。
接下来，研究人员将进一步优化这种方法，为临床试验铺平道路。Arpaia博士与合作者已经为该方法申请专利，并将在生物技术公司GenCirq的框架下进一步开发该疗法。
参考资料：
[1]Thomas M. Savage, Rosa L. Vincent, Sarah S. Rae, et al, Chemokines expressed by engineered bacteria recruit and orchestrate antitumor immunity, Science Advances (2023). DOI: 10.1126/sciadv.adc9436
[2]https://medicalxpress.com/news/2023-03-bacteria-tumors-immune-cells.html